Pondok Pesantren An-Nashuha didirikan pada tahun 1248 H / 1827 M oleh Embah KH. Uzer Nashuha berlokasi di Desa Kalimukti Kec. Pabedilan Kab. Cirebon, sebuah Desa yang sebelumnya bernama Kalibuntu, adalah Desa yang berada ditepian sungai Cisanggarung sebagai garis perbatasan Jawa Barat Jawa Tengah kurang lebih 5 Km dari arah Losari dan 7 Km dari arah Ciledug. Pondok Pesantren An-Nashuha sejak didirikannya bukan hanya mencetak para Santrinya menjadi Kadar-kader ‘Ulama untuk melestarikan estafeta Kepemimpinan Pesantren dan Izzul Islam Wal Muslimin di daerahnya masing-masing sebagai Pengawal Hazanah Keilmuan Keagamaan ditanah air, tetapi secara kolektif para Kyai Pengasuh Pesantren dan para Santri membangun Patriotisme, Nasionalisme dan Hubbul Wathan (Cinta Tanah Air).

Maka semangat anti Penjajahpun  dikobarkan, para Kyai Pengasuh Pesantren dan para Santrinya ikut terlibat langsung dalam berbagai grilya dan pertempuran. Melawan Penjajahan Kolonial, baik untuk mencapai kemerdekaan maupun dalam rangka mempertahankan kemerdekaan itu sendiri. Sampai akhirnya mengisi kemerdekaan dengan melakukan kajian-kajian terhadap ilmu keagamaan bersama para Santri. 

Pada era tahun delapan puluhan Pondok Pesantren An-Nashuha setelah mengalami kefathrahan kepemimpinan yang panjang, bangkit kembali dibawah Kepemimpinan KH. Moh. Usamah Manshur.